骨性關(guān)節(jié)炎（OA）是一種由關(guān)節(jié)軟骨退變、軟骨下骨增生、滑膜炎等引起的嚴(yán)重的退行性疾病，是老年人（>70歲）疼痛和殘疾的主要原因，常導(dǎo)致患者生活質(zhì)量下降。OA改變了正常的關(guān)節(jié)代謝，使分解增加和合成減少。加上炎癥、血管病理性改變、細(xì)胞死亡、半月板改變、骨重塑和軟骨下硬化，形成關(guān)節(jié)進(jìn)行性退變的惡性循環(huán)。同時(shí)，過度的機(jī)械應(yīng)力和氧化損傷會(huì)加劇惡化。老年人中，還會(huì)由于代謝或細(xì)胞毒性應(yīng)激，使自噬上調(diào)，進(jìn)一步使穩(wěn)態(tài)失代償。
軟骨細(xì)胞衰老和軟骨破壞是膝關(guān)節(jié)OA的主要特征（圖1）。透明軟骨含水量增加，蛋白多糖濃度、長(zhǎng)度和聚集度相應(yīng)降低，導(dǎo)致軟骨剛度降低和軟骨表面纖顫。由此，軟骨開始受到侵蝕，可能形成深深的裂痕。同時(shí)軟骨下骨的形態(tài)發(fā)生改變。關(guān)節(jié)液浸潤(rùn)使軟骨下骨囊腫形成。骨贅（骨突）是膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎非負(fù)重區(qū)的特征性改變，由高磨損區(qū)的應(yīng)力使骨變平引起。
許多相互作用的因素在提示膝關(guān)節(jié)OA進(jìn)展方面發(fā)揮作用，年齡因素通常是最突出的。在過去的十年中，來自不同國(guó)家的初級(jí)保健數(shù)據(jù)庫(kù)顯示膝關(guān)節(jié)OA的發(fā)病率高于髖關(guān)節(jié)或手OA，并且初次被診斷為膝關(guān)節(jié)OA的病例大量增加，特別是在35-44歲的人群中。在7年的時(shí)間里，估計(jì)有13%的老年人（>50歲）被診斷為OA，這其中有25%的人患有膝關(guān)節(jié)OA。在政府和個(gè)人的醫(yī)療費(fèi)用方面也有相應(yīng)的社會(huì)經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)。這是世界范圍內(nèi)的一個(gè)重大公共衛(wèi)生問題，并將隨著人口老齡化和肥胖率的上升而迅速增加。
圖1：健康膝關(guān)節(jié)（左側(cè)）和OA的膝關(guān)節(jié)（右側(cè)）比較
髖關(guān)節(jié)和膝關(guān)節(jié)OA被列為全球殘疾人第11位的致病因素。與膝關(guān)節(jié)OA相關(guān)的殘疾造成了巨大的經(jīng)濟(jì)負(fù)擔(dān)，包括與治療相關(guān)的直接費(fèi)用，尤其是關(guān)節(jié)置換手術(shù)的費(fèi)用以及與工作相關(guān)的間接費(fèi)用，包括生產(chǎn)力的損失。膝關(guān)節(jié)OA影響6%到40%的普通人群，在退役的優(yōu)秀運(yùn)動(dòng)員中，流行率高達(dá)95%。根據(jù)世界衛(wèi)生組織的排名，膝關(guān)節(jié)OA的全球負(fù)擔(dān)與心律失常、肝硬化或IV期腎臟疾病的負(fù)擔(dān)相當(dāng)。
膝關(guān)節(jié)骨性關(guān)節(jié)炎發(fā)病情況及治療策略
膝關(guān)節(jié)OA的治療策略包括改善功能、減少殘疾、減輕疼痛，從而提高生活質(zhì)量。然而，目前尚不存在能夠阻止OA進(jìn)展或逆轉(zhuǎn)現(xiàn)有損傷的藥物?，F(xiàn)有的方法主要側(cè)重于通過開發(fā)出侵入性較小的手術(shù)或在發(fā)病早期應(yīng)用干預(yù)措施來預(yù)防或延緩疾病的進(jìn)展。非手術(shù)治療在膝關(guān)節(jié)OA的治療中發(fā)揮著重要作用，包括關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射透明質(zhì)酸（HA）、類固醇激素、富血小板血漿（PRP）、非甾體抗炎藥（NSAID）、物理治療和免荷支具。
富血小板血漿誘導(dǎo)再生
PRP是一種由全血離心分離而成，由高濃度血小板、相關(guān)生長(zhǎng)因子及其他生物活性成分組成的混合物（圖2），在骨科和運(yùn)動(dòng)醫(yī)學(xué)領(lǐng)域中被用于治療骨、肌腱和韌帶損傷（圖3）。PRP釋放的生長(zhǎng)因子已被文獻(xiàn)詳述，并被證明能促進(jìn)細(xì)胞募集、增殖和血管生成，從而減少炎癥過程的關(guān)鍵調(diào)節(jié)因子和炎癥相關(guān)的酶的表達(dá)。PRP可能通過改善受損結(jié)構(gòu)的代謝功能而誘導(dǎo)再生反應(yīng)，并已被證明對(duì)軟骨形成和間充質(zhì)干細(xì)胞增殖有積極作用。
圖2 PRP的制備過程
圖3 PRP的臨床應(yīng)用
在臨床實(shí)踐中，PRP被用來使自體血漿和血小板衍生蛋白應(yīng)用到理想的部位，并使用合適的支架來幫助修復(fù)損傷的組織。PRP作為支架的基本原理是利用血小板中富含的生長(zhǎng)因子來促進(jìn)軟骨再生；然而，PRP增強(qiáng)支架的應(yīng)用仍處于初期階段，技術(shù)水平仍較低。在作用于軟骨細(xì)胞時(shí)，生長(zhǎng)因子能促進(jìn)基質(zhì)合成，促進(jìn)細(xì)胞生長(zhǎng)和遷移，促進(jìn)蛋白質(zhì)轉(zhuǎn)錄。血小板衍生因子直接在軟骨病變部位的超生理釋放，可能刺激天然再生信號(hào)級(jí)聯(lián)，通過進(jìn)一步介導(dǎo)抗炎反應(yīng)而促進(jìn)組織愈合，尤其是在OA的膝關(guān)節(jié)里。在OA關(guān)節(jié)中，PRP可影響局部細(xì)胞和浸潤(rùn)的細(xì)胞，主要包括滑膜細(xì)胞、內(nèi)皮細(xì)胞、參與天然免疫的細(xì)胞（如巨噬細(xì)胞）、軟骨和骨細(xì)胞。另外，PRP可以影響炎癥和血管生成過程以及軟骨形成中的合成代謝和分解代謝平衡，并在疾病發(fā)展過程中改變現(xiàn)有的微環(huán)境。
PRP的聯(lián)合作用使其成為治療膝關(guān)節(jié)OA的潛在方法，尤其是作為一種基本的止痛劑。這是由于肌腱細(xì)胞、成骨細(xì)胞、間充質(zhì)干細(xì)胞的增殖增加使術(shù)后疼痛水平降低。雖然有令人振奮的臨床前結(jié)果和越來越多對(duì)應(yīng)用于臨床的期盼，但在PRP的臨床應(yīng)用和療效方面仍存在著許多問題，尤其是在PRP的生產(chǎn)過程中，可能會(huì)導(dǎo)致PRP性質(zhì)的變化。2009年首次提出了一種根據(jù)纖維蛋白結(jié)構(gòu)和細(xì)胞含量的簡(jiǎn)易分類，包括：①純PRP：少白細(xì)胞和富血小板血漿、富白細(xì)胞和血小板血漿；②純富血小板纖維蛋白：少白細(xì)胞和富血小板纖維蛋白，富白細(xì)胞和血小板纖維蛋白。這些分類中每一種都有不同的生長(zhǎng)因子釋放特性（時(shí)間、濃度），但研究在每個(gè)家族中發(fā)現(xiàn)了更多的生物特性和機(jī)制。進(jìn)一步的分類可包括應(yīng)用方法（例如注射劑、凝膠）和應(yīng)用領(lǐng)域（例如口腔/頜面外科手術(shù)、皮膚創(chuàng)傷修復(fù)）方面。一個(gè)更新的分類方法稱為PAW（platelet血小板，activation激活，white blood cells白細(xì)胞）是基于血小板的絕對(duì)數(shù)量、激活方法和有無白細(xì)胞。據(jù)作者解釋，對(duì)PRP各組成成分的具體化對(duì)研究間比較是至關(guān)重要的。2016年，提出了一種進(jìn)一步的分類方法。Magalon等人建議將血小板注射的劑量、產(chǎn)品的功效（血小板回收率）、PRP的純度（血小板、白細(xì)胞和紅細(xì)胞的比率）以及激活過程統(tǒng)稱為DEPA系統(tǒng)（dose劑量、efficiency功效、purity純度、activation激活）。雖然這些系統(tǒng)各有其優(yōu)點(diǎn)，但是作為臨床應(yīng)用的產(chǎn)品，管理人員必須描述或詳細(xì)說明產(chǎn)品的各種特性，同時(shí)儲(chǔ)存/運(yùn)輸?shù)挠绊懸矐?yīng)在接下來的研究和文獻(xiàn)中進(jìn)一步探討。
肌肉骨骼組織PRP的應(yīng)用現(xiàn)狀
PRP被認(rèn)為是一種很有前景的生物治療方法，在運(yùn)動(dòng)醫(yī)學(xué)方面應(yīng)用廣泛。但因損傷類型而異，例如對(duì)髕骨肌腱病的治療有幫助，但對(duì)跟腱病變或跟腱損傷效果欠佳。PRP臨床應(yīng)用的研究表明，PRP對(duì)于踝關(guān)節(jié)、膝關(guān)節(jié)和髖關(guān)節(jié)的關(guān)節(jié)損傷具有良好的止痛和改善功能的作用。關(guān)于不同損傷類型的PRP治療效果的證據(jù)被評(píng)價(jià)為不一致和不確定。在一篇薈萃分析中，Grassi等人主張PRP治療是一種安全的治療方法，其不良影響可以忽略不計(jì)，而且由于PRP來源于自身，與其他外源性化合物相比，其反應(yīng)性最低。然而，現(xiàn)在大范圍和不根據(jù)具體情況低使用PRP注射治療急性肌肉損傷在臨床實(shí)踐中是沒有根據(jù)的。因此，在膝關(guān)節(jié)OA的治療中應(yīng)注意這些事項(xiàng)。
在肌肉拉傷和肌腱損傷方面，PRP療效維持時(shí)間和再損傷率沒有統(tǒng)計(jì)學(xué)上或臨床上的顯著差異，從而得出PRP并不比安慰劑注射或強(qiáng)化康復(fù)更有效的結(jié)論；然而，其他研究指出，PRP治療能加快康復(fù)。在這些研究之間，研究質(zhì)量的顯著差異是值得注意的，因而分析PRP治療在膝關(guān)節(jié)OA方面的療效時(shí)可以作為指導(dǎo)。
在膝關(guān)節(jié)OA中，PRP注射的目的是刺激軟骨修復(fù)，并緩解其他骨性關(guān)節(jié)炎的癥狀，有推遲進(jìn)行關(guān)節(jié)置換手術(shù)的可能。PRP注射已被證實(shí)可以影響整個(gè)關(guān)節(jié)環(huán)境，能短期改善臨床癥狀。與替代治療相比，PRP注射被認(rèn)為是一種效果更好的、安全的治療方法。PRP制備簡(jiǎn)單、快速，是一種相對(duì)方便使用的治療方法，而且只需簡(jiǎn)易的關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射即可達(dá)到微創(chuàng)治療的目的。由于來自于患者自己的蛋白質(zhì)，不良反應(yīng)很大可能會(huì)減少，生物活性分子可以被濃縮至所需的劑量，同時(shí)消除潛在的藥物反應(yīng)。由于沒有合成物，PRP在很大程度上不被認(rèn)為是一種藥物，因此不需要滿足其他生物治療所需的監(jiān)管要求。
膝關(guān)節(jié)OA中PRP的應(yīng)用現(xiàn)狀
近年來，PRP在治療退行性膝關(guān)節(jié)OA中的應(yīng)用有所增加，因?yàn)樗黠@具有安全性以及生產(chǎn)和管理的便利性。關(guān)于PRP注射與其他方法在治療膝關(guān)節(jié)OA方面的對(duì)比，以及PRP注射治療膝關(guān)節(jié)OA的療效已有不少研究結(jié)果。有研究表明，PRP在緩解疼痛和改善膝關(guān)節(jié)功能方面優(yōu)于透明質(zhì)酸或安慰劑，并且在膝關(guān)節(jié)OA的所有階段（早期、中期和晚期）都有積極的結(jié)果。而且，PRP的療效似乎更持久，并比肌肉注射的方法更好。在治療輕、中度膝關(guān)節(jié)OA方面，關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射PRP與安慰劑和透明質(zhì)酸的療效相比，PRP注射的患者臨床結(jié)果評(píng)分較高。同樣，使用Meta分析比較PRP注射與安慰劑或其他治療手段在治療膝關(guān)節(jié)OA的療效方面，PRP注射的疼痛減輕和功能改善效果更好。然而，這是以增加非特異性不良事件為代價(jià)的。
PRP已被提倡作為一種治療方案應(yīng)用于膝關(guān)節(jié)OA的所有階段。對(duì)活躍的膝關(guān)節(jié)OA患者使用關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射PRP，能明顯減輕疼痛、改善癥狀和提高生活質(zhì)量。這可能歸功于生長(zhǎng)因子的迅速釋放和在很長(zhǎng)一段時(shí)間內(nèi)的持續(xù)釋放，有助于促進(jìn)愈合，從而帶來持久的臨床效果。有研究表明，PRP注射對(duì)早期膝關(guān)節(jié)退行性改變的患者有更大的益處，癥狀緩解能持續(xù)長(zhǎng)達(dá)12個(gè)月。通過每月注射三次，能極大地改善功能、減少疼痛，并能在短期內(nèi)產(chǎn)生更好的效果。有文獻(xiàn)報(bào)道，在OA分級(jí)更低的患者中治療效果更好，3個(gè)月后疼痛明顯改善。在中度膝關(guān)節(jié)OA中，注射兩次以上就能改善膝關(guān)節(jié)功能狀態(tài)和疼痛。在晚期膝關(guān)節(jié)OA，可能只需要一次PRP注射就能有效緩解疼痛，從而改善日?；顒?dòng)和生活質(zhì)量。
對(duì)PRP療效的研究集中在比較關(guān)節(jié)腔內(nèi)注射PRP與其他注射療法的效果。在許多研究中，與透明質(zhì)酸和安慰劑相比，PRP注射在改善功能、減輕癥狀以及提高生活質(zhì)量方面更有效。Kon等人對(duì)分別接受PRP注射、低分子量透明質(zhì)酸注射和高分子量透明質(zhì)酸注射治療的三組同質(zhì)患者進(jìn)行研究發(fā)現(xiàn)，使用自身的PRP注射相比透明質(zhì)酸注射，療效更持久，關(guān)節(jié)功能更好。結(jié)果顯示，PRP組患者6個(gè)月時(shí)療效良好，較年輕和較活躍的患者效果更好，軟骨退變的級(jí)別較低。然而，PRP引起的急性炎癥反應(yīng)顯著增加以及滑膜細(xì)胞的死亡增加，并誘導(dǎo)比透明質(zhì)酸更多的瞬變反應(yīng)。Spaková等人在一項(xiàng)120名患者的隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)（RCT）中，對(duì)三次PRP注射和三次透明質(zhì)酸注射進(jìn)行了比較，發(fā)現(xiàn)PRP組的西安大略大學(xué)和麥克馬斯特大學(xué)關(guān)節(jié)炎指數(shù)（WOMAC）評(píng)分和數(shù)字評(píng)定量表（NRS）比透明質(zhì)酸組更好。在另一個(gè)有120名患者的RCT中，Cerza等人比較了四次間隔1周的PRP注射與低分子量透明質(zhì)酸注射治療，他們發(fā)現(xiàn)PRP組在24周時(shí)WOMAC評(píng)分改善更多。兩項(xiàng)研究均未發(fā)現(xiàn)結(jié)果與OA分級(jí)的關(guān)系。另外，Sánchez等人在一項(xiàng)RCT中研究了126名患有不同程度OA的患者，并比較了三次間隔1周的PRP注射與透明質(zhì)酸注射的效果，他們發(fā)現(xiàn)，PRP注射組在24周時(shí)WOMAC評(píng)分更好。同樣的，在一項(xiàng)研究中，PRP注射與透明質(zhì)酸注射相比，6個(gè)月時(shí)的療效更好。Patel等人將生理鹽水注射與PRP注射進(jìn)行了比較，結(jié)果表明，與安慰劑組相比，PRP在6個(gè)月后顯著改善了WOMAC評(píng)分，患者最快在18天就開始受益。在后續(xù)的一項(xiàng)研究中，Patel和Dhillon假設(shè)，PRP介導(dǎo)的抗炎效應(yīng)和軟骨重塑可能是臨床療效改善的原因。
局限與展望
盡管在膝關(guān)節(jié)OA治療方面PRP顯示出明顯的積極作用，但對(duì)研究之間方法學(xué)的顧慮和研究結(jié)果的巨大差異是顯而易見的。需要大型隨機(jī)對(duì)照試驗(yàn)來進(jìn)一步評(píng)估PRP治療膝關(guān)節(jié)OA的療效和療效維持時(shí)間。在計(jì)劃進(jìn)行PRP治療或研究PRP治療時(shí)，注射的頻率和次數(shù)、激活的方法（尤其是抗凝PRP）、儲(chǔ)存方法、從血漿隔離出來的時(shí)間和伴隨治療都需要考慮清楚，這是因?yàn)檫@些問題在不同研究組之間有很大的差異。目前對(duì)PRP使用限制最大的因素是缺乏標(biāo)準(zhǔn)化，這就需要將來的研究弄清楚白細(xì)胞雜質(zhì)、激活方法和血小板濃度是如何影響治療效果的。Dohan Ehrenfest等人、Lana等人、Alves和Grimalt已對(duì)進(jìn)一步的分類系統(tǒng)進(jìn)行了深入的探討。PRP的成本效益、最可能受益的患者人群和最好的PRP方案都必須進(jìn)一步研究。為此，仍然需要對(duì)時(shí)間、劑量、用量、頻率、成分和治療后康復(fù)等方面進(jìn)行優(yōu)化，通過協(xié)商將分類方法統(tǒng)一，才能將這一富有前景的治療方法廣泛推廣。
-來自骨今中外
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